2021年1月19日，我国自主研发的具有抗血管生成和免疫调节双重活性的新型口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI）索凡替尼（商品名：苏泰达®）在国内开具首日处方，距其于2020年12月30日获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于单药治疗无法手术切除的局部晚期或转移性、进展期非功能性、分化良好（G1、G2）非胰腺来源神经内分泌瘤（NET）适应症上市仅短短20天，足见临床需求之迫切。 索凡替尼历经十四年漫长研发终获成功，在非胰腺来源NET和胰腺来源NET领域均取得重大突破，两项Ⅲ期临床研究SANET-ep和SANET-p多次登上国际学术舞台，并于《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）在线重磅发表。《中国医学论坛报》特邀我国首日处方开具者——中山大学附属第?医院陈洁教授，与我们分享对于这一历史性时刻的感想，以及对索凡替尼未来的展望和期待。 中山大学附属第一医院消化内科副主任、欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）顾问委员会委员、国际神经内分泌肿瘤联盟（INCA）医疗顾问委员会委员、中国抗癌协会胰腺癌专业委员会神经内分泌肿瘤学组（CSNET）组长、中华医学会消化病学分会胃肠激素与神经内分泌肿瘤学组副组长、中国医师协会胰腺病分会胰腺神经内分泌肿瘤专委会副主任委员、中国医促会神经内分泌肿瘤分会常委、中华医学会肿瘤学分会胰腺肿瘤学组委员、广东省医师协会消化科医师分会副主任委员、广东省医学会消化病分会肿瘤学组副组长、中国临床肿瘤学会（CSCO）罕见肿瘤专家委员会委员、ENETS 官刊Neuroendocrinology 副主编（Associate editor），Journal of Pancreatology 编委，中华消化杂志通讯编委，专注于神经内分泌肿瘤的诊治和研究。突破NET治疗窘境 索凡替尼满足临床“全覆盖”需求
陈洁教授：首先祝贺我国自主研发的针对NET的新型口服抗血管生成-免疫调节激酶抑制剂索凡替尼在顺利上市后成功开具首张处方！在实际临床中，我们一直期盼在NET领域，能够有覆盖所有部位NET的抗血管生成靶向药物。索凡替尼历经十四年的研发终获突破，将成为第一个满足临床“全覆盖”需求的抗血管生成靶向药物，这离不开大家的努力，所以我们也要感谢索凡替尼的研发团队、临床研究团队及参与临床试验的所有患者。在临床中，有很多NET患者在等待药物上市。作为长期致力于NET领域的专家，能开具索凡替尼首张处方，见证这样一种能够填补空白的新药应用临床，为患者带来获益，我感到非常激动且自豪。
NET虽然是一类相对罕见的肿瘤，但目前发病率呈上升趋势，临床NET患者越来越多。对于NET的治疗，自上世纪80年代开始出现了第一个化疗药物及生长抑素类似物后，药物研发开始进入相对比较活跃的阶段。但是，自从2011年上市了两款进口靶向药物——依维莫司和舒尼替尼后，用了近十年的时间才迎来了我国自主原研的索凡替尼，可见罕见肿瘤领域药物研发仍有很多困难和问题亟待解决。
由于NET高度的异质性，对药物反应大不相同，药物研发中需要分门别类针对性解决问题，具有很大困难。此外，虽然发病率越来越高，但NET仍是罕见肿瘤，为临床试验的开展带来较大困难。索凡替尼历经十四年Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床研究才获批上市，由此可见无论从研发策略还是临床试验方面，药物研发都面临着重大挑战，这也更能体现索凡替尼获得成功的不易。
独特机制奠定亮眼优势 癌打“七寸”彰显研发实力
陈洁教授：索凡替尼是一种小分子TKI抗血管生成靶向药物，之所以首先被研发用于NET的治疗，是因为血供丰富是NET主要的临床特点，相当于NET的“七寸”，且其生物学行为相对惰性，因此通过索凡替尼的抗血管生成作用可有效控制其“七寸”。
索凡替尼的临床研究分为胰腺来源NET（SANET-p）和非胰腺来源NET（SANET-ep）两个队列，是比较成功的研发策略。在NET抗血管生成靶向药物的领域，2011年第一个抗血管生成靶向药物——舒尼替尼凭借胰腺来源NET的Ⅲ期临床试验结果获批上市，但其未做非胰腺来源NET的相关研究。而中国的患者中，只有1/3是胰腺来源NET，另外2/3是非胰腺来源NET，因此在索凡替尼问世之前，对于非胰腺来源NET并没有相关的抗血管生成靶向药物Ⅲ期临床研究数据，这是临床上巨大的空白。从去年的数据可以看出，索凡替尼治疗非胰腺来源NET取得了非常优异的结果，完美填补了这一空白，使我国近2/3的NET患者有了可用的药物。此外，对于胰腺来源NET的治疗，虽然尚未做头对头研究，但SANET-p研究结果显示，索凡替尼可将患者的中位无进展生存期（mPFS）延长约3倍（13.9个月 vs 4.6个月），客观缓解率（ORR）也得到显著提高（19.2% vs 1.9%），从数据看都超越了临床目前可及的同类药物。
由此可见，索凡替尼在胰腺来源NET治疗中的疗效优于现有药物，在非胰腺来源NET治疗中填补了数据空?，不仅在NET治疗中取得了亮眼成绩，同时也为临床提供了可以所有部位全覆盖的NET靶向药物，可以更好地满足临床治疗需求。
索凡替尼将作为Ⅰ级推荐进入共识 未来潜力无限、前景无量
陈洁教授：索凡替尼作为上市新药，可以覆盖所有部位NET患者，为我们提供了更多治疗选择。对于非胰腺来源NET患者，我们多了一个治疗疾病的“武器”；对于胰腺来源NET患者，即使前期用过其他抗血管生成靶向药物，也可以再次使用索凡替尼，并且还有克服耐药的作用。
此外，今年中国的几大指南都会有重磅更新，包括中华医学会外科学分会胰腺外科学组《胰腺神经内分泌肿瘤治疗指南》、中华医学会消化病分会《胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识》以及中国临床肿瘤协会（CSCO）指南等。本次《胰腺神经内分泌肿瘤治疗指南》和《胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识》的更新内容将于今年3月正式发布，我作为主要执笔者参与，见证了索凡替尼作为Ⅰ级推荐被写入两大指南共识的历史性时刻。此外，索凡替尼为我国自主研发的药物，其Ⅲ期临床研究取得了显著成果，并发表在肿瘤学国际顶级期刊《The Lancet Oncology》，相信未来也有很大可能会被CSCO指南推荐。另外，今年抗癌协会也会制定关于NET的指南，我也会作为主要执笔者参与指南制定，毫无疑问索凡替尼也有极大可能会被写入该指南。
对于相关国际指南，我作为欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）顾问委员会委员，会参与指南中化疗和靶向药物章节的制定。在今明两年ENETS指南的更新中，我也希望索凡替尼可以被欧洲指南采纳。今年我也刚刚加入成为欧洲肿瘤内科学会（ESMO）神经内分泌肿瘤委员会委员，将来也会参与ESMO指南更新，相信索凡替尼也有机会被推荐。
综上，索凡替尼已被众多国内指南推荐，我们也会大力推荐其进入国际指南。而更值得期待的是，将来我们可以在临床上通过个体化用药，如把索凡替尼与其他药物进行联合或序贯使用，或者与其他治疗手段如介入、外科减瘤手术等配合使用，从而最大化发挥其疗效，惠及更多的患者。当然，我们也还需要更多临床研究和实践进一步拓展药物可使用的范围和空间。
